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キチンキトサン動物への親和性!










こちらのコーナーでは キトサンの学術的文献を載せてみようと思います
 関連者様等 活用の一助になれば
という思いです。

ではまず 動物の分野で

創傷治癒効果を有することは

知られているが、そのメカニズムについては不明な点が多い、
キチンおよびキトサンを綿、スポンジ、粉末、ポリエスエステル
不織布との複合体等に加工し、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、における 
臨床例にしようすることにより、

発赤、熱感、疼痛 などの副作用がなく、
鎮痛効果、良好な肉芽組織の増生とキチンについては

上皮形成、キトサンキトサンについては

化膿防止にすぐれ瘢痕形成のみられない
皮膚再生を伴う創傷治癒効果が報告されているが

創傷治癒の観点から哺乳動物を中心として
キチン、キトサンの動物への親和性について紹介する




なお生体にとって好ましい現象をもたらす要因を生体親和性があるとした・

動物が損傷を受けた場合、自己修復する能力を有するが、その機能を次のようにまとめることができる。

① 出血とほぼ同時に起こる血小板の活性化による血栓の形成による止血

② 出血した血液の凝血塊の形成による離断組織間隔の充填

③ フィブリンネットの形成による皮下マトリックスの連結

④ 損傷を受けた周囲の血管内皮細胞表面における白血球接着因子の発現ばらびに
  炎症性細胞の動員と活性化

⑤ 血管の透過性の亢進による血漿の浸出

⑥ マクロファージの遊走と異物巨細胞化

⑦ 細胞のオプソニン化と貪食細胞による捕食

⑧ 壊死組織の自己浄化

⑨ 線維芽細胞の活性化によるコラーゲンの産生

⑩ 遊走細胞から生理的活性物質の産生

⑪ 血管新生による組織への酸素供給

⑫ 良性肉芽組織の形成

⑬ 筋線維芽細胞による創の縮小

⑭ 上皮細胞の再生と再表皮化

⑮ 過剰肉芽組織の吸収

これらの機能の欠損は部分的であっても、外敵の侵入をもたらし、創傷は治癒しない

キチン、キトサンがこれらの因子のいくつかを促進し、さらに創傷治癒の基本的な機能

を阻止しないとすれば、

生体にとってすばらしい生体親和性を有した物質といえる。

血栓 血小板 疼痛 自己浄化 発赤 熱感 臨床例 生体親和性 凝血塊 フィブリンネットの形成 皮下マトリックスの連結 白血球接着因子 炎症性細胞 貪食細胞 細胞のオプソニン化 壊死組織 コラーゲンの産生 線維芽細胞の活性化 血管新生 筋線維芽細胞 上皮細胞の再生 過剰肉芽組織の吸収
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afliberceptを進行大腸癌のファーストラインとして投与してもPFSが延長できない可能性










aflibercept(VEGF Trap)を他剤治療歴
のない転移を有する大腸癌患者に
mFOLFOX6と併用で投与しても、
12カ月時点の無増悪生存率(PFS12)は
mFOLFOX6のみと比べて差がない可能性が示唆された。
もともと比較検証するデザインでは無かったが、
フェーズ2試験AFFIRMの結果示されたもの。
6月27日から30日までバルセロナで開催された
第14回世界消化器癌学会(WCGC2012)で、
スペインHospital de Sabadellの
Charles Pericay氏によって発表された。




 afliberceptは、血管内皮細胞増殖因子
(VEGF)を標的とする融合蛋白質で、
VEGF-AやVEGF-B、胎盤成長因子(P1GF)に、
通常の受容体よりも強い親和性があるとされている。




 AFFIRM試験は、未治療の転移を有する
大腸癌患者で臓器機能が十分なPS0-2の患者
をafliberceptとmFOLFOX6を併用する群
(aflibercept群)とmFOLFOX6のみの群
(FOLFOX群)に無作為に1対1に割り付けた。
aflibercept群には2週間おきにaflibercept
4mg/kgとmFOLFOX6レジメンの併用投与が行われ、
FOLFOX群には2週間おきにmFOLFOX6レジメンが行われた。
主要評価項目はPFS12、二次的目的はPFS、
S、RR、Safety、バイオマーカーの探索だった。




 2009年3月から2010年4月までに236人
(年齢中央値62.5歳、男性61%、PS0-1が97.5%、
術後補助療法を受けた患者が10.2%、
肝転移のみの患者が28.4%)がaflibercept群(119人)
とFOLFOX群(117人)に割り付けられた。
患者背景は両群で差はなかった。




 試験の結果、PFS12はaflibercept群が25.8%
(95%信頼区間:17.2-34.4)、FOLFOX群が
21.2%(同:12.2-30.0)だった。PFS中央値は
aflibercept群が8.48カ月(95%信頼区間:7.89-9.92)
とFOLFOX群が8.77カ月(同:7.62-9.27)だった。
奏効率はaflibercept群が49.1%(95%信頼区間:39.7-58.6)、
FOLFOX群が45.9%(同:36.4-55.7)だった。
全生存については、両群ともに死亡イベントが
43%未満で成熟したデータが限定されていた。




 FOLFOX群に比べてaflibercept群で5%超多く発現した
グレード3/4の副作用は高血圧、蛋白尿、好中球減少症、
感染症で、血管新生阻害剤でよくみられるものだった。
副作用のために投薬中止となったのは、
aflibercept群が31.1%、FOLFOX群が22.4%だった。
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ColoPrintとMSI-Printの併用でII期とIIIA期の大腸癌患者の個別化治療を目指す










マイクロサテライト不安定性(MSI)シグネチャー
(MSI-Print)とColoPrintを併用することで、
個別化治療に向け、II期の大腸癌で
術後補助療法を追加する必要がない患者を
同定できる可能性が示された。
6月27日から30日までバルセロナで開催された
第14回世界消化器癌学会(WCGC2012)で、
スペインIDEBELL Institute Catala d’ Oncologia,
L’Hospitalet de LlobregatのRamon Salazar氏が発表した。




 II期の大腸癌患者で術後補助療法が推奨されるのは、
T4などの高リスクの患者であり、リスクが不明瞭な患者
の多くは取り残される。II期の患者では化学療法の
有用性が得られる患者と治療が不要な患者を同定する
必要がある。またIII期では全例に術後補助療法が推奨されるが、
良好な転帰が示されているのはIIIA期の患者である。




 Salazar氏らは、分子レベルでの危険因子、
すなわち遺伝子の発現プロファイルを用いる
oloprintとMSIを用いて、MSIとColoPrintのプール
解析を行い、MSI-Printを導入した。プール解析
のデータは3件の臨床試験から入手した。
各試験の対象は、I期からIII期が206人
、II期がそれぞれ135人と76人だった。




 その結果、ColoPrintでは、再発・転移が発生した
I期の患者320人とIIIA期の患者16人の65%が低リスク
に分類された。3年の無再発生存率(RFS)は、
低リスクの患者で92%、高リスクの患者で77%となった
(p=0.001)。3年以内の再発は、高リスクの患者で5人
に1人、低リスクの患者で13人に1人となった。
 



 ColoPrintと臨床因子を併用し、II期の患者320人
の再発リスクが算出された。ColoPrintで低リスクの患者では
、臨床因子が低リスクの場合は5%、高リスクの場合は13%だった。
一方、ColoPrintで高リスクの患者では、
臨床因子が低リスクの場合は18%、高リスクの場合は28%
に上昇した。ハザード比はColoPrintで低リスクの患者で
それぞれ1.00と2.79、高リスクの患者でそれぞれ3.82と6.68となった。
 



 さらにColoPrintでは、IIIA期の低リスクの患者も
同定できる可能性が示された。IIIA期の患者は16人のみ
だったが、低リスクと高リスクの患者のRFSの
ハザード比は3.8となった(p=0.08)。




 II期とIIIA期の患者の3年RFSについて、
ColoPrint(高リスクvs低リスク)、MSI、2012年のNCCN
ガイドラインの臨床病理学的パラメータの単変量解析を行うと、
ColoPrintのみがハザード比2.92で有意な
予後予測因子として抽出された(p=0.0001)。




 一方、MSIと臨床因子の併用では、
リスク群の分類は可能だったが、確定できない
患者も多く残された。MSIが高い
MSI-H)患者のRFSは18%にとどまった。





 ColoPrintでは、臨床リスクでは確定できない
患者でもリスク群の分類が可能と考えられた。
T3でマイクロサテライト安定性(MSS)の患者232人
について、ColoPrint、臨床病理学的パラメータ
の単変量解析を行うと、ColoPrintのみが
ハザード比2.73で有意な予後予測因子として抽出された
(p=0.01)。3年RFSは、高リスクの患者で79.9%、
低リスクの患者で92.2%となった。




 Salazar氏らは、MSI表現型を有する患者を同定
するため、64遺伝子シグネチャー(MSI-Print)の
開発を行っている。この方法について、132人の
凍結検体で検証すると、MSI-Printの感度は90.3%、
特異度は83.2%(AUC 0.942となり)、
さらに625人のホルマリン固定・パラフィン包埋
(FFPE)検体で検証すると、感度は94.3%、
特異度は90.1%(AUC 0.965)と高い値だった。
さらにMSI-Printでは、標準の方法では
同定されなかったMSI-likeの表現型も同定できる。




 II期の患者263人で術後遠隔転移するまでの期間
(DMFS)を比較すると、マイクロサテライト安定性
(MSS)の患者よりも、MSI-HとMSI-likeの患者で良好である
ことが示された(それぞれp=0.0145、p=0.0103)。
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世界消化器癌学会  FOLFOX術後補助療法を受けた遠位結腸癌ではDNAミスマッチ修復能の欠損が予後不良因子










 FOLFOX術後補助療法を受けた結腸癌患者において、
DNAミスマッチ修復能 (MMR) の有無は
予後と有意な関連性はないが、遠位結腸癌では
MMR欠損が有意な予後不良因子であることが、
フェーズ3試験(NCCTG-N0147 試験)の
分子マーカー解析で明らかになった。米Mayo
ClinicのFrank A. Sinicrope氏らが、
6月27日から30日までバルセロナで開催された
第14回世界消化器癌学会(WCGC2012)で発表した。




 NCCTG-N0147 試験はステージ3結腸癌患者2688人
を対象に、術後補助療法としてmFOLFOX6単独
もしくはmFOLFOX6とセツキシマブ併用を比較した試験。
結果、KRAS野生型の患者でもKRAS変異型の患者でも、
2群間で無病生存(DFS)と全生存(OS)に有意差がなく、
mFOLFOX6へのセツキシマブの上乗せ効果は認められなかった。




 今回の解析では、DFSに対するMMRとBRAF V600E変異
(以下、BRAF変異)の影響が検討された。IHC法でMMR
タンパク質(MLH1、MSH2、MSH6)の発現を測定し、
MMRが欠損した状態(dMMR)か存在する状態(pMMR)
かを調べた。またホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)
組織から抽出したDNAを使って、BRAF変異、KRAS変異を調べた。




 この結果、dMMRは12%、BRAF変異は14%、
KRAS変異は28%に見られた。またdMMR患者と
MMR患者で比較すると、BRAF変異はそれぞれ49%、9%、
KRAS変異が10%、30%であった。しかしリンパ節転
移4個以上の患者はそれぞれ41%、42%とほぼ同じだった。




 全患者において、MMRの状態はDFSと有意な関連性
は認められなかった(log-rank検定p=0.70)。BRAFでは
野生型の方が有意にDFSは良好で(p=0.0036)、KRAS
でも野生型の方が有意にDFSは良かった(p=0.0003)。
腫瘍部位では遠位結腸癌の方が近位結腸癌に比べて有意
にDFSは良かった(p<0.0001)。




 次に、腫瘍部位別でみると、近位結腸癌ではdMMR患者の方
が長期的にはDFSは良好な傾向があった(p=0.063)。
しかし遠位結腸癌ではdMMRのDFSは有意に不良だった
(p=0.012)。またpMMRでもdMMRでもリンパ節転移が
4個以上の患者の方が予後は不良だった(いずれもp≦0.0001)。




 多変量解析の結果、DFSに対する有意な因子は、
KRAS変異(ハザード比1.42)、BRAF変異(同1.34)、
T3(同2.21)、T4(同4.10)、高グレード(同1.24)、
N2(同2.14)であった。またdMMRかつ遠位結腸は有意な
予後不良因子(同2.34)だが、dMMRかつ近位結腸(同0.71)、
pMMRかつ遠位結腸(同0.78)は予後良好な因子だった。





 今回の結果から、Sinicrope氏は「FOLFOXで治療
された患者において、MMRの予後への影響は
原発巣の位置に依存している」とし、
さらに「MMR欠損の患者には、遠位結腸と
N2といった予後不良のサブグループがあり、
これはヘテロジェナイティを示している」とした。

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キチンの特性について










キチンとキトサンは次のような特性を示す
すなわち

①水産加工場から廃棄物として
 大量に捨てられるカニや海老殻の
 主成分

②塩基性天然ホモアミノ多糖類

③地球上での生物分解性

④濃アルカリ溶液中で高温においても
 比較的安定とりわけキトサン

⑤地球上での生物再生産性

⑥動物と植物組織内での生態
 適合性

⑦非常に低抗原性

⑧経口投与や組織内埋め込みにて
 ほとんど無毒性

⑨粉末、繊維、膜、スポンジ、ゲル、などへの
 加工性

⑩粘性 保湿性など特性、金属錯体、
 高分子イオン複合体 アフェニテイー
 複合体の形成など分子レベルでの
 機能性

⑪リゾチームやキチナーゼ誘導の
 エリシター活性 血清コレステロール
 値高降下、創傷治癒促進、
 抗カビ性 など生物機能性

⑫β-1,4結合した直鎖の明確な
 化学構造

⑬立体配座転換をともなう
 分子中のアミノ基と水酸基
 の化学修飾性が
 あげられる。
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キチンキトサン動物への親和性!










こちらのコーナーでは キトサンの学術的文献を載せてみようと思います 関連者様等 活用の一助になれば

という思いです。


ではまず 動物の分野で

キチン キトサンが創傷治癒効果を有することは

知られているが、そのメカニズムについては不明な点が多い、キチンおよびキトサンを綿、スポンジ、粉末、ポリエス

エステル不織布との複合体等に加工し、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、における 臨床例にしようすることにより、

発赤、熱感、疼痛 などの副作用がなく、鎮痛効果、良好な肉芽組織の増生とキチンについては

上皮形成、キトサンキトサンについては

化膿防止にすぐれ瘢痕形成のみられない皮膚再生を伴う創傷治癒効果が報告されているが

創傷治癒の観点から哺乳動物を中心として、キチン、キトサンの動物への親和性について紹介する


なお生体にとって好ましい現象をもたらす要因を生体親和性があるとした・

動物が損傷を受けた場合、自己修復する能力を有するが、その機能を次のようにまとめることができる。


① 出血とほぼ同時に起こる血小板の活性化による血栓の形成による止血

② 出血した血液の凝血塊の形成による離断組織間隔の充填

③ フィブリンネットの形成による皮下マトリックスの連結

④ 損傷を受けた周囲の血管内皮細胞表面における白血球接着因子の発現ばらびに
  炎症性細胞の動員と活性化

⑤ 血管の透過性の亢進による血漿の浸出

⑥ マクロファージの遊走と異物巨細胞化

⑦ 細胞のオプソニン化と貪食細胞による捕食

⑧ 壊死組織の自己浄化

⑨ 線維芽細胞の活性化によるコラーゲンの産生

⑩ 遊走細胞から生理的活性物質の産生

⑪ 血管新生による組織への酸素供給

⑫ 良性肉芽組織の形成

⑬ 筋線維芽細胞による創の縮小

⑭ 上皮細胞の再生と再表皮化

⑮ 過剰肉芽組織の吸収

これらの機能の欠損は部分的であっても、外敵の侵入をもたらし、創傷は治癒しない

キチン、キトサンがこれらの因子のいくつかを促進し、さらに創傷治癒の基本的な機能

を阻止しないとすれば、

生体にとってすばらしい生体親和性を有した物質といえる。



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