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世界消化器癌学会  FOLFOX術後補助療法を受けた遠位結腸癌ではDNAミスマッチ修復能の欠損が予後不良因子










 FOLFOX術後補助療法を受けた結腸癌患者において、
DNAミスマッチ修復能 (MMR) の有無は
予後と有意な関連性はないが、遠位結腸癌では
MMR欠損が有意な予後不良因子であることが、
フェーズ3試験(NCCTG-N0147 試験)の
分子マーカー解析で明らかになった。米Mayo
ClinicのFrank A. Sinicrope氏らが、
6月27日から30日までバルセロナで開催された
第14回世界消化器癌学会(WCGC2012)で発表した。




 NCCTG-N0147 試験はステージ3結腸癌患者2688人
を対象に、術後補助療法としてmFOLFOX6単独
もしくはmFOLFOX6とセツキシマブ併用を比較した試験。
結果、KRAS野生型の患者でもKRAS変異型の患者でも、
2群間で無病生存(DFS)と全生存(OS)に有意差がなく、
mFOLFOX6へのセツキシマブの上乗せ効果は認められなかった。




 今回の解析では、DFSに対するMMRとBRAF V600E変異
(以下、BRAF変異)の影響が検討された。IHC法でMMR
タンパク質(MLH1、MSH2、MSH6)の発現を測定し、
MMRが欠損した状態(dMMR)か存在する状態(pMMR)
かを調べた。またホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)
組織から抽出したDNAを使って、BRAF変異、KRAS変異を調べた。




 この結果、dMMRは12%、BRAF変異は14%、
KRAS変異は28%に見られた。またdMMR患者と
MMR患者で比較すると、BRAF変異はそれぞれ49%、9%、
KRAS変異が10%、30%であった。しかしリンパ節転
移4個以上の患者はそれぞれ41%、42%とほぼ同じだった。




 全患者において、MMRの状態はDFSと有意な関連性
は認められなかった(log-rank検定p=0.70)。BRAFでは
野生型の方が有意にDFSは良好で(p=0.0036)、KRAS
でも野生型の方が有意にDFSは良かった(p=0.0003)。
腫瘍部位では遠位結腸癌の方が近位結腸癌に比べて有意
にDFSは良かった(p<0.0001)。




 次に、腫瘍部位別でみると、近位結腸癌ではdMMR患者の方
が長期的にはDFSは良好な傾向があった(p=0.063)。
しかし遠位結腸癌ではdMMRのDFSは有意に不良だった
(p=0.012)。またpMMRでもdMMRでもリンパ節転移が
4個以上の患者の方が予後は不良だった(いずれもp≦0.0001)。




 多変量解析の結果、DFSに対する有意な因子は、
KRAS変異(ハザード比1.42)、BRAF変異(同1.34)、
T3(同2.21)、T4(同4.10)、高グレード(同1.24)、
N2(同2.14)であった。またdMMRかつ遠位結腸は有意な
予後不良因子(同2.34)だが、dMMRかつ近位結腸(同0.71)、
pMMRかつ遠位結腸(同0.78)は予後良好な因子だった。





 今回の結果から、Sinicrope氏は「FOLFOXで治療
された患者において、MMRの予後への影響は
原発巣の位置に依存している」とし、
さらに「MMR欠損の患者には、遠位結腸と
N2といった予後不良のサブグループがあり、
これはヘテロジェナイティを示している」とした。

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